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【關(guān)鍵詞】異丙酚

Effectoforallytakenpropofolonsedationandanesthesiainmice

【Abstract】AIM:Toinvestigatethesedativeandanestheticactionsoforallytakenpropofolinmice.METHODS:SixtyhealthyKUNMINGmiceweighing18-22gwererandomlydividedintotwogroups:(A)controlgroup(n=10)and(B)experimentgroup(n=50).GroupBwasfurtherdividedinto5subgroupswith10animals(5males,5females)ineachsubgroup.Differentconcentrationsofpropofol20μL/gbodymasswereorallytakenandtheconcentrationratioofthetwoneighboringsubgroupswas1∶1.2.Controlgroupwasgivenorallynormalsaline20μL/gbodymass.Thebehaviorofmiceandtheautonomicactivitytimewereobserved.Theintervalofdisappearanceandrecoveryoftherightingreflexofmicewererecordedassleepingtimetoevaluatetheeffectoforallytakenpropofol.Themedianeffectivedose50(ED50)wascalculated.RESULTS:Orallytakenpropofolreducedtheautonomicactivitytimeandthefrequencyofliftingforepaws.Thesleepinglatentperiodofmicewas(17.36±0.38)min,thedurationofsleepingwas(77.71±0.87)minandED50oforallytakenpropofolwas208.33mg/kg.CONCLUSION:Orallytakenpropofolhassedativeand(or)anestheticeffects,whichmayprovideaneffectivegeneralanesthesia.

【Keywords】propofol;orallytaken;sedation;anesthesia;medianeffectivedose

【摘要】目的:研究異丙酚口服灌胃給藥小鼠是否產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠麻醉作用.方法:昆明小鼠60只，隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組給予生理鹽水灌胃，實(shí)驗(yàn)組依據(jù)口服異丙酚的劑量分為5個(gè)亞組，以150mg/kg組（P1）為基礎(chǔ)劑量依次遞增1.2倍，分別為180mg/kg(P2)，216mg/kg(P3)，259mg/kg(P4)和311mg/kg(P5)5個(gè)亞組，每組10只，小鼠灌胃容量0.2mL/10g.觀察給藥后小鼠的活動(dòng)和行為變化、翻正反射發(fā)生率（入睡率）、睡眠潛伏期、持續(xù)期，計(jì)算半數(shù)有效量（ED50）.結(jié)果:異丙酚口服可使小鼠的自主活動(dòng)減少，翻正反射消失.口服異丙酚產(chǎn)生麻醉作用的睡眠潛伏期為(17.36±0.38)min，睡眠持續(xù)期為(77.71±0.87)min，產(chǎn)生麻醉作用的ED50為208.33mg/kg.結(jié)論:異丙酚口服給藥可使小鼠產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和麻醉作用，有可能提供一條新的麻醉給藥途徑.

【關(guān)鍵詞】異丙酚；口服；鎮(zhèn)靜；麻醉；半數(shù)有效量

0引言

異丙酚(propofol)是一種新型靜脈麻醉藥之一，主要用于全麻誘導(dǎo)和維持麻醉.近年來也廣泛用于門診短小手術(shù)，胃腸鏡檢查、人工流產(chǎn)等無痛治療，其優(yōu)點(diǎn)是快速、短效、蘇醒迅速而完全，持續(xù)輸注后無蓄積作用.但靜脈給藥使用不方便、安全范圍小，注射過快可產(chǎn)生呼吸、循環(huán)抑制及注射部位疼痛等缺點(diǎn)，這給臨床安全使用帶來一定的限制.我們通過胃腸道給藥方法，觀察口服異丙酚能否對(duì)小鼠產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和麻醉作用，為探討異丙酚新的給藥途徑提供參考.

1材料和方法

1.1材料

健康昆明種小鼠60只（第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供），體質(zhì)量20±2(18~22)g，雌雄不拘.隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，實(shí)驗(yàn)組依據(jù)口服異丙酚的劑量分為5個(gè)亞組，以150mg/kg組（P1）為基礎(chǔ)劑量依次遞增1.2倍，分別為180mg/kg(P2),216mg/kg(P3),259mg/kg(P4)和311mg/kg(P5)組，每組10只.實(shí)驗(yàn)前將各組小鼠放置于安靜、光線暗淡和溫度為22~25℃的環(huán)境中適應(yīng)24h以上，于灌胃前8h禁食禁水，以保證小鼠空胃.

1.2方法

采用傳統(tǒng)灌胃給藥方法，以左手固定小白鼠，腹部朝上，頸部拉直，右手將小鼠灌胃器沿口角插入口腔，從舌面緊貼上腭進(jìn)入食管，對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組分別灌注生理鹽水或不同劑量的異丙酚（西安力邦制藥有限公司，批號(hào)：040520）.灌注體積均為0.2mL/10g.口服給藥20min后，觀察：①小鼠外觀行為活動(dòng)和自主活動(dòng)：觀察小鼠的外觀姿勢(shì)、精神狀態(tài)等并用秒表記錄2min內(nèi)各組小鼠的自主活動(dòng)時(shí)間和前肢上舉次數(shù)，以抬前腳和走動(dòng)為活動(dòng)，匍伏不動(dòng)為安靜；②小鼠入睡率：觀察給藥后小鼠翻正反射消失的發(fā)生率，以翻正發(fā)射消失達(dá)1min以上為小鼠入睡指標(biāo)，觀察1h內(nèi)各組的入睡鼠數(shù);③小鼠睡眠時(shí)間：觀察從給藥到翻正反射消失的時(shí)間和翻正反射恢復(fù)的時(shí)間.從給藥到小鼠翻正反射消失的時(shí)間為睡眠潛伏期，翻正反射消失到翻正反射恢復(fù)的時(shí)間為睡眠持續(xù)期;④應(yīng)用改良寇氏法［1］計(jì)算口服給藥產(chǎn)生麻醉作用的半數(shù)有效劑量（ED50），記錄各組小鼠的死亡情況.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：計(jì)量數(shù)據(jù)以x±s表示，用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，組間均數(shù)比較采用方差分析，方差不齊時(shí)采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn).P<0.05為有顯著性差異.

2結(jié)果

2.1一般情況各組小鼠的性別、平均體質(zhì)量、灌胃速度、給藥前行為活動(dòng)等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）.

2.2行為活動(dòng)給予不同劑量的異丙酚灌胃后，試驗(yàn)組小鼠與對(duì)照組相比，出現(xiàn)了不同程度的活動(dòng)減少，行動(dòng)遲緩，肌力減弱，靜臥少動(dòng)，有的閉目嗜睡，對(duì)外界刺激反應(yīng)遲鈍甚至翻正反射消失等現(xiàn)象.

2.3自主活動(dòng)與對(duì)照組比較，口服異丙酚劑量180mg/kg以上時(shí)可明顯減少小鼠的走動(dòng)時(shí)間和抬前腳次數(shù).P1組與對(duì)照組比較無顯著性差異（P>0.05）；P2組與對(duì)照組比較，差異有顯著性（P<0.05），隨藥物劑量的增加，小鼠出現(xiàn)翻正反射消失,P3，P4和P5組與對(duì)照組比較，差異顯著性明顯增加（P<0.01），給藥組之間差異有顯著性（P<0.05），說明口服異丙酚對(duì)小鼠有鎮(zhèn)靜作用(Tab1).表1口服異丙酚對(duì)小鼠自主活動(dòng)的影響（略）

2.4入睡率及睡眠時(shí)間與對(duì)照組比較，隨著異丙酚口服劑量的增加，小鼠的入睡率呈增加趨勢(shì)（P<0.05）.口服異丙酚在麻醉劑量（P3，P4，P5）組與對(duì)照組及鎮(zhèn)靜組比較，睡眠潛伏期和持續(xù)期差異有顯著性（P<0.05）；麻醉劑量（P3，P4，P5）組間比較，小鼠的睡眠潛伏期和持續(xù)期差異均不顯著（P>0.05,Tab2).表2口服異丙酚對(duì)小鼠入睡率及睡眠時(shí)間的影響（略）

2.5ED50采用改良寇氏法計(jì)算口服異丙酚產(chǎn)生麻醉作用的ED50為208.33mg/kg.試驗(yàn)過程所有小鼠均保留有自主呼吸，劑量增大時(shí)，有的小鼠呼吸頻率變慢，呼吸幅度減淺，個(gè)別小鼠出現(xiàn)抖動(dòng)現(xiàn)象，24h無實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡，觀察1wk無異常.

3討論

目前口服術(shù)前藥已在歐美國(guó)家普遍應(yīng)用［2］，術(shù)前口服咪唑安定和氯胺酮的基礎(chǔ)麻醉，在國(guó)內(nèi)也多有報(bào)道［3］.臨床上常用的靜脈麻醉藥咪唑安定等藥物已開發(fā)出了口服藥，為臨床應(yīng)用增加了新的適應(yīng)證.李震等［4］通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)口服依托咪酯對(duì)大鼠傷害性刺激有抑制作用，認(rèn)為口服依托咪酯具有鎮(zhèn)痛作用.韓盛等［5］認(rèn)為，口服咪唑安定、氯胺酮混合液是小兒理想的麻醉術(shù)前用藥.異丙酚作為一種新型的靜脈全麻藥，已廣泛應(yīng)用于臨床各科手術(shù)麻醉和各種躁動(dòng)的鎮(zhèn)靜治療［6］.異丙酚可產(chǎn)生良好的麻醉和鎮(zhèn)靜作用，但臨床上只能靜脈給藥，靜脈注射異丙酚時(shí)可產(chǎn)生局部不適或疼痛，并且常出現(xiàn)血液動(dòng)力學(xué)的劇烈變化及呼吸抑制，其程度呈劑量依賴性，這給臨床應(yīng)用尤其是小兒帶來痛苦以及門診應(yīng)用不方便.采用口服給藥可望克服靜脈給藥的缺點(diǎn)，更適用于燒傷換藥、介入、美容、無痛人流、胃鏡、腸鏡等各種門診短小手術(shù)的需要.臨床異丙酚靜脈注射常用劑量為1.5~2.0mg/kg，為達(dá)到同等藥效，口服劑量應(yīng)是靜脈注射的4倍，小鼠劑量為人劑量的25~50倍［7］.我們所用150~300mg/kg應(yīng)為異丙酚誘導(dǎo)睡眠劑量，將150mg/kg定為最小劑量，和我們預(yù)試驗(yàn)得到的結(jié)果相符.我們通過觀察口服異丙酚對(duì)小鼠的鎮(zhèn)靜和麻醉作用，有望為臨床應(yīng)用提供試驗(yàn)依據(jù).

目前臨床衡量麻醉藥效價(jià)最好的指標(biāo)應(yīng)是使50%的動(dòng)物或人對(duì)傷害性不產(chǎn)生體動(dòng)反應(yīng)的濃度.Miller等認(rèn)為使小鼠翻正反射消失的ED50與MAC值有很好的相關(guān)性，翻正反射是動(dòng)物從麻醉狀態(tài)恢復(fù)清醒的一個(gè)重要指征（當(dāng)動(dòng)物意識(shí)消失，翻正反射也隨之消失，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)處于明顯抑制狀態(tài)，因而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中常以翻正反射消失作為動(dòng)物處于麻醉狀態(tài)的一個(gè)重要指標(biāo)）.因此我們以藥物致小鼠翻正反射消失的ED50作為衡量麻醉藥效價(jià)強(qiáng)度的指標(biāo).我們將異丙酚給予小鼠口服灌胃，發(fā)現(xiàn)小鼠自主活動(dòng)減少，靜臥少動(dòng)，呈嗜睡狀，對(duì)外界刺激反應(yīng)明顯減弱，并且可使小鼠翻正反射消失，提示口服異丙酚可以劑量依賴性的對(duì)小鼠產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、麻醉作用，而且用藥后小鼠均保留有自主呼吸，無死亡，證明采用口服給藥的途徑是安全可行的.口服給藥方便、無創(chuàng)傷、全身不良反應(yīng)小，使用范圍廣，易于被患者接受，作為一種新的給藥途徑，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，口服異丙酚可以產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)靜、麻醉作用，必將會(huì)有更為廣闊的應(yīng)用前景.我們觀察到口服異丙酚的起效時(shí)間和作用時(shí)間均大大長(zhǎng)于靜脈用藥，提示異丙酚兩種給藥方法的機(jī)制可能存在較大差異，口服異丙酚的藥物毒性以及作用機(jī)制等方面有待于進(jìn)一步研究.

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