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Notch信號口腔醫學論文

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Notch信號口腔醫學論文

notch信號與細胞凋亡在口腔醫學的研究

1Notch信號與牙齒發育中的細胞凋亡

牙齒的發育過程涉及Notch1、2、3的表達,Notch受體的表達呈現明顯的時空分布。Notch受體主要表達于牙胚發育早期階段的牙板上皮,在中間層的分化過程中逐漸擴展到牙髓間充質;但在間充質中,Notch受體只表達于前成牙本質細胞,而在成牙本質細胞中未見其表達,提示Notch信號可能參與維持祖細胞池的功能。更重要的是,在緊密接觸間充質的上皮層(如基底層和內釉上皮層)中缺乏Notch受體,這可能對成釉細胞的命運決定至關重要。Notch配體Jagged1、Jagged2和Delta1同樣參與牙齒發育,且在牙胚發育的不同階段表達于不同的細胞中,包括內釉上皮層、成釉細胞、成牙本質細胞和前成牙本質細胞層。細胞凋亡在牙齒形成開始到牙根發育完成的過程中發揮著多樣性作用,在牙齒早期的形態發育、硬組織形成以及牙齒萌出的過程中均可觀察到細胞凋亡。牙源性細胞凋亡最重要的作用是與發育中牙齒的信號中心(釉結)、殘余牙胚以及在牙齒礦化過程中的成牙本質細胞和造釉細胞的消除有關,而牙齒周圍組織細胞的凋亡則與牙齒的生長和萌出有關。Notch信號對牙齒發育中干細胞的分化和凋亡均有調控作用。有研究發現,在不斷生長的小鼠切牙頸環處的干細胞中存在Notch受體(Notch1、Notch2)及其靶基因Hes1的表達。Felszeghy等報道,用γ分泌酶抑制劑DAPT抑制體外培養的小鼠頸環干細胞中的Notch信號后,成釉器星網狀層細胞出現大量凋亡;提示,Notch信號是小鼠切牙上皮干細胞生存和釉質形成所必需的,抑制Notch信號可促進其頸環干細胞凋亡。

2Notch信號與牙齒損傷修復中的細胞凋亡

在嚙齒類動物的健康牙髓中Notch信號的表達幾乎均為陰性。當牙髓受到細菌刺激或外傷時,Notch信號被重新激活并發揮調控細胞功能的作用。Mitsiadis等對成年大鼠的磨牙在正常和損傷時的對比觀察中發現:Notch受體及其配體Del-ta1在正常情況下不表達,而在損傷之后兩者的表達均上調。此后Mitsiadis等又對成人牙齒進行觀察,結果顯示:Notch2在正常牙髓組織中不表達,但在損傷修復過程中有表達;對于齲損牙,Notch2表達于齲損下方的成牙本質細胞以及牙髓組織的炎性細胞和血管中,而降解的成牙本質細胞中不表達Notch2;對于機械損傷牙,在蓋髓后9周可見修復性牙本質的形成,Notch2亦表達于損傷附近的牙本質和牙髓以及血管結構中,而在損傷稍遠處和遠離損傷部位的成牙本質細胞中Notch2呈陰性表達,但在前成牙本質細胞和血管中Notch2呈陽性表達。Lovschall等用氫氧化鈣對成年大鼠上頜磨牙的機械損傷模型進行蓋髓術發現:術后1d,Notch基因表達有所提高,但在3d時出現下降;其中Notch1在靠近損傷部位的個別前成牙本質細胞中表達升高,Notch2在被冠部成牙本質細胞包圍的牙髓基質中表達升高;Notchl和Notch3在血管周圍細胞中表達升高。另外,在牙髓損傷區附近有少量的Notch配體表達增加,其中Delta1表達于牙本質墻,而Jagged1表達于牙髓基質,Notch信號的下游靶基因Hes1沿著損傷區分布,并且靠近牙本質層。以上研究結果說明,Notch信號可在牙髓損傷時被激活。馬亮等進一步研究發現,在未經過任何處理的大鼠牙髓組織中Notch2表達完全為陰性;而機械損傷則能激活大鼠牙髓組織內的Notch信號,其表達水平與牙髓炎癥和組織修復反應伴行并呈動態變化,表現為:在3d時,在牙髓炎癥反應區的間充質細胞胞質中出現Notch2的弱陽性表達,表達部位主要位于牙髓成纖維細胞中;5d時,在新生毛細血管的內皮細胞中Notch2呈強陽性表達,在靠近損傷區的成牙本質下層細胞中Notch2的陽性表達增強并達到高峰;值得指出的是,當牙髓損傷后在終末分化的成牙本質細胞中同樣有Notch2表達,且其表達強度在7d時達到高峰,14d時基本消失。以上結果提示,Notch2在成牙本質細胞中的表達激活可能與其調控細胞凋亡相關。細胞凋亡不僅是牙齒發育形成過程中的重要生理機制,同時還參與牙髓組織對外源性損傷和刺激的修復反應。一旦發生牙髓損傷,就會出現相關細胞凋亡,而且成牙本質細胞層的凋亡顯著高于其他牙髓細胞。Mitsiadis等分別對正常牙、齲損牙以及受機械損傷后的牙齒進行凋亡檢測時發現,正常牙的成牙本質細胞層偶見凋亡,損傷和齲損牙的成牙本質細胞層則出現局部凋亡細胞的增多,表現為:機械損傷后,損傷部位下方被吸卷入牙本質小管的成牙本質細胞出現大量凋亡,并在損傷附近的一些單核細胞和血管內皮細胞中也可見到細胞凋亡現象,而遠離損傷部位的成牙本質細胞則未出現凋亡;在齲損牙中,受細菌感染的牙本質下方的成牙本質細胞、前成牙本質細胞和一些牙髓成纖維細胞均出現凋亡。Saito等對小鼠磨牙進行備洞后觀察發現,在備洞后12~24h時,受損傷牙本質下方的牙本質細胞和前成牙本質細胞均出現降解和凋亡,牙髓組織的中央也可見到凋亡陽性染色;備洞后2~14d時,可見牙髓干細胞發生增殖、遷移,并分化為成牙本質細胞樣細胞,進而形成修復性牙本質。Mitsiadis等還發現,在成年大鼠磨牙牙周機械損傷區可檢測到Notch1、2的表達;其中Notch1微弱表達于一些牙槽骨的骨細胞,而Notch2在牙槽骨中幾乎不表達,但在牙周膜的近損傷區的細胞中有Notch2的強陽性表達,并成為牙周損傷修復中的主要受體。以上結果提示,Notch信號在牙周組織的損傷修復過程中也有重要作用,但其具體作用有待進一步研究。

3Notch信號與口腔腫瘤細胞凋亡

有研究發現,Notch信號可能參與牙源性上皮性腫瘤的發生和發展,因為在牙源性鱗狀細胞瘤和成釉細胞瘤中均可檢測到Notch受體(Notch1、3、4)及其配體(Jagged1和Delta1)的表達;尤其是Notch4出現高表達,可能與成釉細胞瘤細胞的組織特異性的獲得有很大的關系;而且Notch1的活化還可引起成釉細胞瘤細胞的細胞周期阻滯,并進而調控細胞的凋亡。對于舌癌的研究表明:Notch1、Notch3、Jagged1和Jagged2在舌癌中均有高表達;而抑制舌癌細胞中Notch信號可以促進其凋亡。另有研究發現,γ分泌酶抑制劑DAPT能夠抑制舌癌Tca8113細胞中Notch1的活性并下調Notch靶基因Hes-1的表達;同時還通過下調抗凋亡蛋白Bcl-2的表達、上調凋亡蛋白Caspase-3的表達而誘導G0-G1期細胞周期阻滯和細胞凋亡;DAPT作用下Notch靶基因Hes-1和凋亡Caspase-3分別呈劑量依賴性減少和增加,提示DAPT可能部分通過調節Notch1和Caspase-3而發揮腫瘤抑制作用;此外,用Jagged1的RNA干擾慢病毒載體使之下調Jagged1基因和蛋白的表達后,可抑制舌癌cal-27細胞的Notch信號,從而使細胞的克隆形成率、增殖活性和S期細胞比率下降,凋亡率升高,成瘤能力下降。

二、總結

綜述所述,Notch信號參與多種細胞的凋亡(包括生理性和病理性的)調控過程,對于不同的細胞類型、在不同內外環境下,Notch信號對凋亡的調控方向和調控機制也存在差異。目前,關于Notch信號與細胞凋亡的研究多集中在發育和腫瘤方面,而在口腔醫學中的研究資料相對較少。雖然已有證據表明,在牙齒發育、牙齒損傷與修復過程、以及口腔腫瘤中均有Notch信號的參與并可能與細胞凋亡調控相關,但二者的關系及其作用機制還有待進一步深入研究。

作者:尹秋蓉童娟單位:第四軍醫大學口腔醫院預防科

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