1法規(guī)對臨床試驗培訓的要求

GCP第二章第七條規(guī)定：“所有研究者都應(yīng)具備承擔該項臨床試驗的專業(yè)特長、資格和能力，并經(jīng)過培訓。”第七章第四十六條規(guī)定：“監(jiān)查員應(yīng)有適當?shù)尼t(yī)學、藥學或相關(guān)專業(yè)學歷，并經(jīng)過必要的訓練，熟悉藥品管理有關(guān)法規(guī)。”《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定辦法（試行）》的附件2《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定標準》規(guī)定：“組織管理機構(gòu)負責人、藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室主任及秘書、Ⅰ期臨床試驗研究室負責人及研究人員、藥物臨床試驗專業(yè)負責人及專業(yè)研究人員都要經(jīng)過臨床試驗技術(shù)和GCP培訓”，同時規(guī)定要建立人員培訓制度。《藥物臨床試驗機構(gòu)管理指導原則（征求意見稿）》第五章規(guī)定：“明確藥物臨床試驗機構(gòu)應(yīng)制定培訓的標準操作規(guī)程，包括年度培訓計劃、培訓內(nèi)容和培訓記錄等，定期對藥物臨床試驗的所有相關(guān)人員進行培訓和考核。培訓內(nèi)容包括藥物臨床試驗相關(guān)法律法規(guī)、臨床試驗技術(shù)以及相關(guān)的管理制度與標準操作規(guī)程，培訓方式可以包括專業(yè)進修、培訓班、研討會、網(wǎng)絡(luò)培訓等。”總之，與藥物臨床試驗相關(guān)的法規(guī)都明確規(guī)定了與藥物臨床試驗相關(guān)人員要經(jīng)過藥物臨床試驗技術(shù)與法規(guī)的培訓、藥物臨床試驗機構(gòu)要建立人員培訓制度的要求。

2臨床試驗培訓的現(xiàn)狀與存在的問題

與臨床試驗相關(guān)的研究者、研究護士、機構(gòu)管理人員、監(jiān)查員、統(tǒng)計人員等的專業(yè)背景涉及到臨床醫(yī)學、藥學、護理學、統(tǒng)計學等多個學科，然而當前沒有任何一個學科將臨床試驗納入到教育體系。調(diào)查顯示，我國臨床醫(yī)師對臨床試驗的認知水平較低，基本上未獲系統(tǒng)培訓，培訓缺乏規(guī)范性和系統(tǒng)性。以我院為例，目前我院研究者和臨床試驗管理人員參加臨床試驗培訓的模式主要有外出參加GCP培訓班、臨床試驗專題培訓班、GCP網(wǎng)絡(luò)培訓、醫(yī)院內(nèi)部的臨床試驗知識與技能培訓、與臨床試驗項目相關(guān)的會議如方案討論會等。在開展工作的過程中，筆者也發(fā)現(xiàn)各種培訓模式均存在著種種問題。

2.1臨床試驗培訓的模式

2.1.1以取得GCP證書為目的的培訓。GCP培訓的組織情況以及藥物臨床試驗機構(gòu)人員對臨床試驗知識的掌握是藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定現(xiàn)場考核的重要內(nèi)容。按照《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定辦法（試行）》的規(guī)定，要建立培訓制度，組織進行GCP培訓。骨干人員如機構(gòu)管理人員、專業(yè)負責人等要參加國家級的培訓機構(gòu)組織的培訓班并獲得培訓證書，培訓形式可以是現(xiàn)場培訓班或者網(wǎng)絡(luò)培訓。其他相關(guān)人員可以參加由藥物臨床試驗機構(gòu)組織的院內(nèi)培訓。因此，在進行藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定或復核之前，藥物臨床試驗機構(gòu)會大批組織人員參加GCP培訓，并取得GCP培訓證書。

1EUCTR的建立及發(fā)展

相關(guān)法規(guī)和數(shù)據(jù)庫建立2001年，歐盟Directive2001/20/EC，其中第11條提出要建立臨床試驗數(shù)據(jù)庫，成為促成歐盟臨床試驗數(shù)據(jù)庫創(chuàng)建的首個法律文件。2004－05－01，歐盟臨床試驗數(shù)據(jù)庫(EudraCTdatabase)建成，但當時為保密數(shù)據(jù)庫，其中數(shù)據(jù)并不公開。于2004和2006年，歐盟先后Regulation(EC)No726/2004和PaediatricRegulation(EC)No1901/2006，兩者分別于第57(2)條和第41(2)條進一步闡述了該事宜。于2008和2009年，上述2個法規(guī)文件分別進行修訂，形成ImplementingGuideline2008/C168/02和ImplementingGuideline2009/C28/01，其中修訂的內(nèi)容允許將Eud-raCT數(shù)據(jù)庫中的部分信息對公眾公開。以上5個文件在EudraCT數(shù)據(jù)庫和EUCTR的創(chuàng)建和發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。重要事件2011－03－22，EudraCT數(shù)據(jù)庫V8版本啟用(此前的數(shù)據(jù)被稱為“歷史數(shù)據(jù)”)，歐盟臨床試驗信息公示網(wǎng)站，公眾可以通過登陸該網(wǎng)站查詢EudraCT數(shù)據(jù)庫內(nèi)的大部分信息。至此，該數(shù)據(jù)庫內(nèi)的部分信息終于實現(xiàn)公開。2011－09，EUCTR成為WHO注冊機構(gòu)協(xié)作網(wǎng)中一級注冊機構(gòu)之一，并為其提供數(shù)據(jù)。關(guān)于臨床試驗結(jié)果的登記和公示問題，歐盟藥品監(jiān)督管理局(EMA)曾計劃于2012年底啟動，并做了大量前期籌備工作，包括主要對WHOICTRP和美國ClinicalTrilas.gov的持續(xù)跟蹤和調(diào)研、法規(guī)文件的起草、召開多方會議討論以及網(wǎng)站公開等多種方式征求意見。但直至2013－10，隨著EudraCT數(shù)據(jù)庫V9版本啟用，才終于啟動了臨床試驗結(jié)果的登記。相關(guān)網(wǎng)站公眾可進入EUCTR查詢信息。臨床試驗申請人通過EudraCTPUBLIC創(chuàng)建和上傳數(shù)據(jù)包(XML文件)，某國藥品監(jiān)管機構(gòu)(NMRA)或某能力機構(gòu)(NCA)通過EudraCTSECURE端口將其批準的臨床試驗信息向數(shù)據(jù)庫內(nèi)錄入，同時實現(xiàn)公示。以上網(wǎng)站的使用語言均是英語，由EMA負責管理與維護。

2登記和公示過程

試驗方案登記試驗方案的基本過程是:①申請人欲申請某藥物臨床試驗時，需首先確定相關(guān)NMRA/NCA和獨立倫理委員會(IEC)，并通過Eud-raCTPUBLIC端口將臨床試驗申請材料提交至上述機構(gòu)，同時，提交將來可能在EUCTR公示的試驗方案信息的XML格式文件包;②若試驗獲得NMRA/NCA批準，則由其負責通過EudraCTSECURE端口將試驗方案的相關(guān)信息(申請人提供的XML文件包)上傳至EudraCT數(shù)據(jù)庫中，同時在EUCTR上實現(xiàn)公示;③NMRA/NCA將該試驗信息與其臨床試驗批件和倫理委員會審查意見進行關(guān)聯(lián);④登記和公示過程完成。試驗結(jié)果試驗結(jié)果信息需由試驗申請人向數(shù)據(jù)庫內(nèi)錄入。申請人一旦確認數(shù)據(jù)質(zhì)量后，試驗結(jié)果信息即直接在EUCTR實現(xiàn)公示。

3EUCTR公示信息

公示的試驗范圍和信息包括自2004－05－01起，所有在歐盟/歐洲經(jīng)濟區(qū)(EU/EEA)境內(nèi)開展的臨床試驗，以及所有與兒科研究計劃(paediatricinvestigationplan，PIP)相關(guān)的臨床試驗。公眾通過EUCTR網(wǎng)站能夠?qū)崿F(xiàn)的功能有:①查詢臨床試驗機構(gòu)在EU/EEA境內(nèi)的成人Ⅱ－Ⅳ期臨床試驗;②查詢臨床試驗機構(gòu)在或不在EU/EEA境內(nèi)開展的兒童臨床試驗(包括試驗設(shè)計、申辦者信息、受試藥物信息、治療領(lǐng)域和試驗狀態(tài)等);③查詢臨床試驗結(jié)果的綜述信息(包括2個部分:一是試驗結(jié)果綜述的表格，其中包括試驗基本信息、受試者處置、基線特征、試驗終點、不良反應(yīng)等;二是綜述附表);④每次最多可以text格式文件下載50個試驗信息。EUCTR不提供以下信息:①非干預(yù)性藥物臨床試驗(如對于上市藥物的觀察性研究);②外科手術(shù)、醫(yī)療器械和精神治療臨床試驗的信息;③與NMRA/NCA的批準文件和相關(guān)倫理委員會審查意見的關(guān)聯(lián);④所有試驗機構(gòu)均在EU/EEA境外的臨床試驗信息，除非試驗是PIP研究的一部分時，這些試驗信息才會在EUCTR展示;⑤不負責潛在受試者欲參與EUCTR上的某試驗的過程管理;⑥網(wǎng)站語言只有英語，不提供其他語言的瀏覽功能和網(wǎng)頁內(nèi)容的展示。試驗狀態(tài)種類EUCTR中試驗的狀態(tài)包括已獲準、進行中、未批準(倫理未批準)、暫停、重新啟動、提早結(jié)束、完成、被NCA終止或被NCA要求暫停等。公開給公眾的聯(lián)系方式公眾通過EUCTR網(wǎng)站查詢到某感興趣的試驗后，可與網(wǎng)站上公示的相關(guān)聯(lián)系人進行聯(lián)系和了解。網(wǎng)站以2種方式提供申請人的聯(lián)系方式，一是某條試驗記錄中的信息，二是EMA形成的一個申請人列表。EUCTR提供申請人的聯(lián)系方式是從2011－03EudraCT數(shù)據(jù)庫V8版啟用后增加的一項功能。

一加強臨床試驗技術(shù)隊伍建設(shè)和培訓

加強全院臨床試驗技術(shù)隊伍建設(shè)和培訓，完善藥物臨床試驗機構(gòu)和各專業(yè)的各項管理制度、流程及監(jiān)管體系并使之常態(tài)化，建立嚴格按中國GCP和藥品注冊管理辦法進行藥物臨床試驗的有效模式;重點建設(shè)本平臺上4個重大疾病臨床專業(yè)，輻射全院其他已獲得藥物臨床試驗資格認定的專業(yè)，帶動醫(yī)院臨床試驗整體水平的提高。

1建立培訓和考核體系

對參與臨床試驗的醫(yī)師、護士、技師、藥師等各級人員進行GCP及試驗技術(shù)培訓，組織相關(guān)人員參加院外GCP和臨床試驗相關(guān)技術(shù)培訓班，定期組織全院的培訓并進行考核，使從事臨床試驗相關(guān)人員的GCP知識和臨床試驗技能不斷更新，為保證臨床試驗質(zhì)量打下堅實的基礎(chǔ)。同時加強主要研究者對臨床試驗相關(guān)指導原則的培訓，使研究者在臨床試驗準備階段熟悉相應(yīng)的指導原則和臨床試驗方案設(shè)計規(guī)范，科學設(shè)計試驗方案，對藥物/器械的安全性、有效性和不良反應(yīng)進行科學評價。

2加強啟動會培訓在臨床試驗

開始之前，對主要研究者、參與試驗人員、研究護士和試驗藥物管理人員進行項目培訓。機構(gòu)要求在啟動會上對以下內(nèi)容進行培訓，包括臨床試驗方案、標準操作規(guī)程、原始病歷及病例報告表填寫要求及注意事項、試驗藥物管理及使用注意事項、預(yù)期不良事件及處理方案、嚴重不良事件的處理、報告和記錄、合并及禁忌用藥、隨訪要求、血清保存等，使研究者熟悉掌握研究的具體操作，以確保試驗項目高質(zhì)量的完成。

1存在的問題

1．1知情同意書的設(shè)計和審查知情同意書的設(shè)計未包含《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)》的相應(yīng)內(nèi)容，對試驗藥物的療效強調(diào)較多，對其不良反應(yīng)則較少提及;對研究的保護性措施闡述較全面，對是否免費檢查或獲得藥品及發(fā)生與試驗相關(guān)的損害或死亡時是否承擔治療的費用及相應(yīng)的經(jīng)濟補償則故意規(guī)避;知情同意書只有簽名而無雙方聯(lián)系電話。此外，實際使用的知情同意書版本與倫理委員會審查的版本不一致，新的版本的知情同意書未及時提交倫理委員會審查也時有發(fā)生。

1．2知情同意的實施過程臨床試驗過程中，未遵循GCP原則，篩選合格后方與受試者簽署知情同意書;知情告知不充分，流于形式，研究者常傾向性地告知受試者試驗內(nèi)容，避重就輕，目的是加快入組進度;研究者口頭承諾知情同意書之外的內(nèi)容、對不良事件的發(fā)生打保票，缺乏科學性;而受試者本身僅關(guān)注受益，忽視醫(yī)療風險，未完全理解知情同意書的內(nèi)容;受試者本人同意參加研究，但家屬不同意或多名家屬意見不統(tǒng)一。

1．3知情同意書的簽署應(yīng)該受試者本人簽署的而非本人簽字;部分文化程度低的受試者簽署時，研究者未作指導，涂改較多，影響真實性;簽署時未注明日期或日期筆跡與簽名者不一致;由法定人簽署時，未注明人與受試者關(guān)系，無法判斷人的合法性;研究者僅留辦公電話給受試者，無法保證隨時聯(lián)系;受試者與研究者未當面簽署，簽署日期不一致;研究者未給予受試者知情同意書副本;試驗方案有重大改變時未重新獲得隨訪期的受試者的知情同意。

2對策

2．1加強研究者的培訓和法律法規(guī)的學習研究者對醫(yī)療流程的操作局限于臨床多年的慣性思維，未深刻理解GCP理念和《赫爾辛基宣言》的精髓，唯有通過反復培訓來強化，特別是醫(yī)學倫理的知識。我院機構(gòu)特別注重項目啟動會的培訓，對研究過程的各個細節(jié)均有完備的預(yù)案，對知情同意的操作及不良事件的處理反復培訓。同時開展“角色體驗教程”，讓研究者模擬受試者，接受知情同意過程，由研究團隊找茬評價，增強互動和培訓效果。

［摘要］通過了解我國兒童藥物臨床試驗的現(xiàn)狀，分析兒童藥物臨床試驗開展困難的原因，借鑒其他國家有關(guān)兒童藥物臨床試驗的倫理規(guī)范，結(jié)合我國《兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導原則》(征求意見稿)，討論我院在開展兒童臨床藥物試驗倫理審查工作的經(jīng)驗與體會。

［關(guān)鍵詞］兒童;藥物臨床試驗;倫理審查

1我國兒童藥物臨床試驗的現(xiàn)狀

1．1缺少兒童藥物臨床試驗，導致超說明書用藥現(xiàn)象嚴重

我國的兒童藥物臨床試驗機構(gòu)從20世紀80年代建立，經(jīng)過30余年，雖得到一定發(fā)展，但“量身定制”的兒童藥物遠遠無法滿足臨床治療需要。由于缺乏兒童藥物臨床試驗和安全性、有效性數(shù)據(jù)，臨床醫(yī)師為了挽救患兒生命、治療疾病時常常出現(xiàn)“超說明書用藥”或“兒童用成人劑型”。調(diào)查顯示，在藥品注冊信息中明確標注小兒或兒童用量的僅為2．27%;用于兒科患者的藥物2/3以上未進行臨床研究［1］，很多藥物沒有針對兒童的劑型。系統(tǒng)評價全球兒童超說明書用藥情況顯示，兒童門診超說明書用藥發(fā)生率為19．5%～26．0%，住院超說明書用藥發(fā)生率為23．0%～60．0%［2］。超說明書用藥的類型為超適應(yīng)證用藥人群最多，占75．2%［3］，其次是用法用量不適宜和適應(yīng)證不適宜。另有研究表明，36%～92%的住院患兒使用過未經(jīng)批準用于兒童的藥物，其中新生兒和ICU患兒使用率高達80%～97%和70%～92%［4］。與成人相比，兒童的生理發(fā)育特點、藥物效應(yīng)動力學和藥物代謝動力學規(guī)律以及反映出的療效與不良反應(yīng)差異較大，超說明書用藥容易導致藥物不良反應(yīng)(ADR)。在中國，兒童ADR發(fā)生率為12．9%，新生兒ADR發(fā)生率為24%，與成人ADR發(fā)生率(6．9%)相比差異有統(tǒng)計學意義。隨著社會的發(fā)展，對兒童藥物臨床試驗的觀念也發(fā)生了根本性改變，由認為在兒童身上進行臨床試驗是不人道的行為，轉(zhuǎn)變?yōu)槲唇?jīng)兒童臨床試驗的藥物用在兒童身上是不人道的行為。因此，開展以兒童為目標人群的藥物臨床試驗極其重要，也迫切需要。

1．2兒童臨床試驗機構(gòu)數(shù)量少，開展兒童臨床藥物試驗受限