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1蛋白疫苗

從煙草葉中提取的G蛋白肌內注射小鼠產生免疫原性，每次喂食小鼠5mg含50μgG蛋白的谷物同樣有效。考慮到可食用性，也有人構建了轉基因西紅柿。G蛋白口服疫苗需要口腔的淋巴細胞在疫苗進入胃中被降解掉之前將其攝取。基因疫苗DNA疫苗安全，熱穩定性好，生產費用低。但在人體表達外源抗原的DNA疫苗免疫原性較弱，其給藥途徑也受到一定的限制。病毒重組疫苗與質粒載體疫苗相比，免疫原性更強，但大部分存在安全隱患。腺病毒載體也可用來表達G蛋白。一般來說，腺病毒載體均刪除了控制病毒內源性基因轉錄和病毒復制的E1基因。E1基因刪除的腺病毒載體是復制缺陷型，因此，常規劑量下是安全的。腺病毒載體免疫原性較強，可誘導針對G蛋白的強免疫應答，其與腺病毒相似，在激活的T細胞內以低水平持續存在，始終處于轉錄活化狀態。因此，針對腺病毒載體的應答會維持在一個穩定的水平。大部分人都自然感染過腺病毒，并且體內含有腺病毒基因組，未能整合到人基因組的腺病毒基因組會以外染色體的形式存在于細胞中，對感染細胞不構成任何危害。人在天然感染腺病毒后，體內產生針對人血清型腺病毒的中和抗體。腺病毒特異性中和抗體會降低腺病毒載體的免疫原性，可通過使用人稀有血清型腺病毒載體或來源于感染其他動物（如猴）的腺病毒載體避免。表達G蛋白的重組腺病毒載體生長條件易滿足，已經有符合藥品生產質量管理規范（GMP）要求的生產方法。目前PaxVax公司致力于口服疫苗的研發，其基于腺病毒載體的技術平臺已很成熟，針對禽流感H5N1的口服疫苗也即將進入臨床Ⅱ期試驗。以上3種新型疫苗中，較某些已上市的瘋狗綜合癥具有更好的免疫原性，可能會研發出單劑量新型疫苗。這些疫苗尚未進行臨床試驗。雖然動物實驗表明腺病毒載體可誘導穩定的免疫應答，但在人體是否誘導穩定的免疫應答尚有待觀察單劑量與3劑量方案相比，不僅省時、方便，而且還可能更經濟有效。任何接種過預防性疫苗的人暴露后仍需接受PEP。如單劑量新型疫苗像已上市的3劑量疫苗一樣可以誘導產生穩定持續的B細胞記憶，接種疫苗后人群在暴露后則僅需清洗傷口，并補種1或2針疫苗誘導針對G蛋白的特異性抗體即可。

2兒童瘋狗綜合癥預防性

亞洲和非洲每年PEP的費用目前世界人口約70億，約49億生活在非洲和亞洲，約有29%小于15歲，即處于此年齡段的人群在亞洲和非洲約有14億。PEP加上RIG的平均費用假設為150美元，亞洲和非洲每年兒童被狗咬傷的概率為1%～3%，假設每年1%的兒童被潛在患有瘋狗綜合癥的狗咬傷，完整的PEP總共花費為21億美元。亞洲和非洲所有小于15歲兒童的接種預防性疫苗成本參考文獻，接種第1針瘋狗綜合癥后，第2針于1～2歲時與其他疫苗一起接種，被狗咬傷后的加強免疫費用假設為18美元，如每年1%的兒童被狗咬傷，加強免疫總費用為2.52億美元，為使預防性接種與相應的PEP總花費（21億美元）達到成本平衡，每支用于接種的疫苗價格應不高于1.32美元（PEP總花費-加強免疫總費用／總接種人數14億）。被狗咬傷發生概率提高到2%或3%時，疫苗價格可相應地提高到2.65或3.96美元。這些費用包括了具有潛在暴露風險兒童接受加強免疫的費用。

3展望

盡管PEP非常有效，但由于需要在3～4周的時間內按時多次接種，并對傷口的處置及免疫球蛋白的接種均有較高的技術要求，同時總體費用較高，所以實際實施時常常出現技術上的失誤，或未完全實施甚至完全未實施，導致在非洲和亞洲每年仍有大量瘋狗綜合癥死亡病例。在瘋狗綜合癥高發區進行兒童預防性疫苗接種可減少瘋狗綜合癥死亡率。兒童預防性疫苗可在嬰兒期與其他疫苗同時接種，或在兒童可能與狗存在接觸時（如2歲）進行。瘋狗綜合癥是否可以與其他兒童疫苗一起接種尚有待進一步的臨床試驗。使用現有的疫苗進行預防接種對于亞洲和非洲的兒童可能無成本／效益優勢，因為即使對于已接種過預防性疫苗的兒童來說，暴露后仍需要進行加強免疫。作為兒童預防用的瘋狗綜合癥與其他疫苗同時單劑量接種后，至少應在隨后的10～20年內提供保護作用。減毒活疫苗及復制缺陷型腺病毒載體的免疫原性更強的疫苗正在開發當中，這兩種疫苗在動物實驗中單劑量均可誘導產生保護水平的抗體［13-14］。對于非洲和亞洲地區小于15歲的兒童，為了使預防性疫苗接種與PEP達到成本平衡，每支疫苗價格應不超過1.32美元。生產出包括生產、質量控制、貯存、運輸和應用等所有環節費用加起來少于1.32美元的預防用瘋狗綜合癥是一個現實的目標。為使瘋狗綜合癥能夠納入瘋狗綜合癥死亡率較高地區的兒童免疫規劃中，應鼓勵進一步開發廉價疫苗的臨床試驗。至少在理論上，新的單劑量瘋狗綜合癥用于兒童預防性免疫可能具有成本／效益優勢，可有效降低該病的發病率。

作者：楊玉芝陳攀單位：上海人民醫院