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本文作者：邊艷青黃翠趙寶華作者單位：河北師范大學

不同的表面抗原及受體表達發揮著不同的生物學功能。活化的mg可表達MHCⅡ、CD86、CD80、CD11b、CD40、ICAM、Iba1、SIRPαCD47等表面標記，并發揮不同的生物學功能[1-2]。MHCⅡ是抗原提呈細胞的顯著標記。IFN-γ是MG的有效激活劑，可以增加MHCⅡ和CD40的表達。MG表達MHCⅡ調節吞噬作用。因MHCⅡ表達的同時協同表達溶酶體活性的標記CD68。CD86和CD80主要表達于包括MG在內的抗原提呈細胞表面。老化、神經退行性疾病及各種傷害包括缺血、感染、炎癥等，引發細胞激活觸發CD80和CD86的上調，而且伴隨MHCⅡ和ICAM的上調。CD11b持續表達于MG和單核細胞表面，細胞激活后表達顯著增加。在多發性硬化癥（MS）、EAE、AD小鼠模型、老年鼠海馬以及脂多糖（LPS）、淀粉樣蛋白β（Aβ）刺激，MG細胞的CD11b表達上調。CD40是表達在免疫細胞表面的TNF受體家族的一員。在靜息狀態，MG表達相對較低，但是在LPS以及IFN-γ、TNF-α等細胞因子刺激時，CD40的表達顯著增加。已知CD40的配體CD154也表達于星形膠質細胞表面，而且在AD疾病和腦損傷中，其表達也增加。二者之間的相互作用，可以降低MG對Aβ的吞噬作用。ICAM-1在白細胞、內皮細胞和MG細胞上表達[3]。MG在靜息狀態時表達較低，但是促炎癥介質存在時，表達顯著增加。ICAM的表達增加伴隨著MG的激活。Iba1為EF鈣連接蛋白，相對分子質量17000，來自基因iba1，限制性表達于骨髓細胞系。在離體和活體實驗中證明，MG是唯一在腦組織中表達Iba1的細胞。在腦部炎癥和腦部損傷時，在MG激活的同時也導致Iba1的表達增加。推測Iba1可能調節吞噬活性，因為其有調節骨架蛋白的能力。信號調節蛋白SIRPα和CD47。SIRPα表達在骨髓系細胞、星形膠質細胞和神經元細胞上，D47表達在MG及神經元細胞，神經元細胞上的CD47和MG上的SIRPα相互作用阻止MG促炎癥細胞因子的表達并抑制吞噬作用。總之，MG活化狀態下，表達的表面標記不同，所發揮的生物學功能也不同，而且有些標記不止在MG上表達。因此，用單一表面標記的表達情況來說明MG的生物學功能都有其片面性。MG活化后表達的主要表面受體有清道夫受體、Toll樣受體（TLR）、髓樣細胞表達的激發受體（TREM-2）、CD200受體（CD200R）、曲動蛋白受體等。清道夫受體。損傷的神經元細胞釋放核苷酸，尤其是三磷酸腺苷（ATP），吸引MG向損傷位點移動，細胞碎片和MG上的清道夫受體結合，然后進行吞噬作用。TLR是對病原體相關分子存在作出反應的跨膜受體家族。MG表達TLR1-9，在神經系統損傷時，MG表達的TLR2明顯增加，TLR2和TLR4的激活表現出促進吞噬作用的效果。相一致的是，在TLR2缺失的APP轉基因鼠中，伴隨著Aβ的加速形成。檢測AD患者及AD動物模型中TLR的表達，發現CD14，TLR2和TLR4表達增加，與Aβ斑塊關聯的MG表現出TLR2、4、5、7、9mRNA水平的上升[4]。TLR在MG吞噬功能中起重要作用，其缺失可能引起MG功能狀態從吞噬活性向炎癥活性轉化。TREM-2具有降低炎癥反應，其在吞噬作用中也發揮重要作用。TREM-2的活性伴隨著吞噬活性的增加和促炎癥因子產生的降低[5]。CD200R是Ⅰ型膜糖蛋白，相對限制性地表達在某些髓系細胞上，同時也表達在MG上。CD200的結構與其受體相似，可表達在神經元和內皮細胞。當D200R和與其配體CD200相連時，MG維持靜息狀態。CD200-/-小鼠的實驗結果支持了此結論。AD患者尸檢腦組織中，也發現CD200表達降低。調節CD200表達的一個因素是抗炎癥因子，IL-4；隨著老化IL-4的濃度降低，從而促進與老化相關的CD200表達降低以及隨著老化增加的MG的活化[6]。曲動蛋白受體與曲動蛋白的結合在維持MG靜息狀態中也起著重要的作用。腦組織中，曲動蛋白，即已知的趨化因子CX3CL1，主要表達于神經元細胞，而其受體CX3CR1主要表達在MG上；這種互補的分布，和CD200及CD200R一致。

從細胞表面表達的標記及受體的不同，可以看出激活的MG存在幾種功能不同的激活狀態。MG激活后，可以是產生可溶性促炎癥因子及趨化因子的非吞噬活性狀態，也可以是具有吞噬活性的狀態。

MG促炎癥因子分泌的增加，如TNF-α、IL-1β、IL-6，是其活化的典型標志。隨著促炎癥因子表達的增加通常并行活性的上調。在神經退行性病變的情況下，IL-1、TNF-α、IL-6等因子也有相似的上調。在活體和離體情況下，Aβ刺激MG的活化，并伴隨著包括IL-1β的細胞因子的釋放增加，IL-1β的持續存在導致腦部組織慢性炎癥的持續，最終造成神經退行性病變，從而出現從較輕的短暫的認知功能損傷發展到較重的持久的損傷[7]。趨化因子參與趨化作用、細胞黏附、信號傳導。在腦部研究最多的趨化因子有單核細胞趨化蛋白（MCP-1；CCL2），干擾素-γ誘導蛋白（IP-10；CXCL10），巨噬細胞炎癥蛋白1α（MIP-1α;CCL3）等[1]。在中樞神經系統的急性炎癥反應中，MCP-1被認為是重要的因子之一。在神經退行性疾病中，其表達增加是一個顯著的特征。象其他的細胞因子一樣，大腦基礎IP-10低水平表達，其表達在中年和老年Tg2576小鼠皮層和海馬中顯著增加，因此，IP-10上調和神經退行性變化之間存在著相關性，在引發炎癥變化中發揮作用。因此，神經退行性病變發病機理有持續慢性炎癥學說。但是目前大多數研究只能說明處于疾病狀態下這些炎癥因子的變化，不能充分說明MG激活是這些疾病的原因或者結果。因此，MG激活和神經退行性疾病的因果關系以及IL-1β的作用還有待進一步的研究。

象吞噬細胞一樣，MG負責CNS細胞碎片的吞噬。有人提出MG吞噬Aβ，限制AD疾病及AD動物模型中Aβ斑塊的形成[8]。然而最近的研究表明，在APP×PS1轉基因鼠海馬中，MG有一個與年齡相關的功能轉換，從吞噬功能轉換為細胞毒性作用，并與Aβ42表達增加一致[9]。原因可能是MG降解Aβ沉積物的能力隨著老化發生改變。MG吞噬纖維狀的Aβ30天之后，纖維狀的Aβ仍然在MG細胞內。因此，推測MG無能力降解纖維狀Aβ，殘留的Aβ導致細胞的激活，導致持續的神經炎癥狀態。

MG是否存在衰老狀態？有研究證明在人類大腦中MG存在正常衰老，而且經歷營養不良狀態，甚至細胞斷裂。此時細胞為異常形態，如分枝減少，胞體萎縮、碎片或者不正常彎曲的突起，為串珠狀或球莖狀。在正常老年腦中能觀察到這些改變的突起，在神經退行性疾病中更為常見。并提出老化伴隨著MG腦功能的損傷的觀點[10]。利用雙光子顯微鏡觀察鼠科AD動物模型生活狀態大腦中MG的行為，發現在老化的腦中MG具有更少的運動和更少的突起，而且從老化動物及新生動物分離得到的MG相比，對纖維狀Aβ的反應明顯不同[11]。另有研究報告進一步支持了上述觀點[12]。利用醫院Braak分級的腦部標本觀察了tau-蛋白磷酸化位點附近的MG的形態。研究結果表明在tau-蛋白磷酸化位點始終伴隨著MG營養不良形態，而不是激活；而且還發現MG營養不良早于tau-蛋白病理的出現；沒有tau-磷酸化病理的Aβ斑塊周圍沒有激活的MG，說明Aβ不能引發MG的活化。其結果支持了漸行性MG老化和MG保護功能的丟失是AD發病的主要原因之一觀點。

MG的功能狀態和神經退行性疾病之間的因果關系一直是神經免疫領域的研究熱點。但到目前為止，還不清楚什么因素調節著分子開關保證MG激活狀態的持續和結束；MG不同功能狀態之間是否可發生轉換，什么機制引發這種轉換；MG功能的老化是否是神經退行性疾病的誘因。這些問題的解決，使通過調節MG的功能治療神經退行性疾病成為可能。