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本文作者：沈燕黎紅華作者單位：廣州軍區武漢總醫院神經內科

最近研究顯示，某些糖基化終末產物的載脂蛋白A5變異發揮了重要作用，因為在其啟動子區域一個胰島素抵抗元素被確認［4］。T－1131C型是血清載脂蛋白A5的一個變種，可增加動脈粥樣硬化。胰島素抵抗在代謝綜合征的發展中扮演著核心角色。有文獻指出，在肝胰島素受體基因敲除小鼠原本富含膽固醇的粒子中，減少高密度脂蛋白，增加極低密度脂蛋白，減少了載脂蛋白B的脂蛋白間隙，加上甘油三脂的分泌減少，增加了Ppargc－1b（PGC－1beta）的表達，可以促進極低密度脂蛋白的分泌［5］；但同時使Srebp－1c（Srebf1）及Srebp－2（Srebf2）的表達降低，使得低密度脂蛋白受體及脂肪酶表達下降。說明胰島素抵抗水平增加可使脂質代謝異常，增加動脈粥樣硬化的風險。胰島素通過蘇氨酸磷酸換來抑制FOXA2從而調控脂蛋白M，調節血漿高密度脂蛋白水平［6］。胰島素可能會導致高胰島素血癥，增加葡萄糖從肝臟輸出，脂肪組織的分解，導致游離脂肪酸的增加。胰島素抵抗通常伴有高密度脂蛋白水平降低及甘油三脂增高。此外胰島素抵抗增加肝臟極低密度脂蛋白的分泌，降低高密度脂蛋白分泌。游離脂肪酸與胰島素抵抗存在密切的相關性。游離脂肪酸是由于胰島素刺激葡萄糖的運輸和（或）磷酸化的信號通路缺陷引起的。胰島素抵抗在內皮細胞通過抑制胰島素誘發一氧化氮含量增加，提高游離脂肪酸的水平可以增加胰島素抵抗，降低游離脂肪酸的水平可以減少胰島素抵抗。游離脂肪酸可以激活θ糖激化終末產物，妨礙胰島素信號轉導，導致胰島素抵抗，同時可以促進內皮細胞障礙，導致血管平滑肌細胞成長、遷移及凋亡，誘導細胞粘附分子及氧化型低密度脂蛋白進入巨噬細胞。這些都是通過IKK及JNK激酶［7］。胰島素信號轉導受損導致抑制脂蛋白水平下降，增加肝臟游離脂肪酸，提高載脂蛋白B、極低密度脂蛋白微粒的分泌，高密度脂蛋白合成受損。載脂蛋白E在攝取油脂加工成各種組織和調節血脂水平中扮演了重要角色。在MKR小鼠中敲除載脂蛋白E基因，高脂肪、高膽固醇飲食16周，測定胰島素抵抗情況、血脂及動脈粥樣硬化情況。結果顯示，實驗鼠出現胰島素抵抗，脂代謝出現紊亂，動脈粥樣硬化明顯［8］。給予過氧化物酶增殖體激活受體（PPAR）激動劑治療后，小鼠的血脂得到改善，考慮其可以抑制胰島素抵抗，促進脂質代謝。最近證實GW1516可用于提高高密度脂蛋白或載脂蛋白E，抑制炎癥，降低動脈粥樣硬化的發生［9］。

炎癥在胰島素抵抗、動脈粥樣硬化、胰島素敏感性及心血管疾病中有重要的作用。腫瘤壞死因子、白介素－6等炎性因子，可影響胰島素信號轉導通路，改變胰島素敏感性。腫瘤壞死因子影響胰島素信號轉導的機制有：通過增加胰島素受體的絲氨酸或蘇氨酸來減少酪氨酸的磷酸化；增加神經酰胺等組織，改變葡萄糖轉運蛋白（GLUT）－4等來影響胰島素信號轉導；增加游離脂肪酸的釋放［10］。有報道指出，添加高膽固醇膳食喂養的LDLR－／－小鼠胰島素抵抗明顯，炎癥表達增加，血清淀粉樣蛋白表達高，主動脈中巨噬細胞及淀粉樣蛋白的表達均高于未添加的小鼠［11］。高膽固醇膳食可促使內毒素從腸道移位到循環系統，從而引起炎癥，增加巨噬細胞在脂肪組織的積累，影響胰島素抵抗及炎癥，導致動脈粥樣硬化。脂肪細胞可以分泌腫瘤壞死因子、白介素－1、白介素－6、單核細胞趨化因子－1、胞漿素活化劑抑制劑1等［12］。這些主要通過NF－κB、JNK導致胰島素抵抗。胰島素抵抗又可促進上述炎癥因子刺激相關的IKK激酶，促進NF－κB核易位，并導致單核細胞、血管粘附分子、趨化因子等增多，誘導巨噬細胞，刺激平滑肌細胞、血管生成因子增殖，促使斑塊形成。JNK可促進炎性分子如腫瘤壞死因子、白介素－2、基質金屬、粘附分子等分泌。目前堿性脂蛋白相關A2（Lp－PLA2）作為新的炎癥指標備受重視，因為其直接參與動脈粥樣硬化斑塊的發病機理的進展［13］。并且Lp－PLA2已被證實為獨立危險因子，是高度特異性的血管炎癥指標，具有較低的生物變化，在炎癥引起動脈粥樣硬化中起著決定性作用。當肥胖、脂代謝異常、胰島素抵抗時濃度明顯升高，可激活炎性細胞和Lp－PLA2濃度，增加不穩定斑塊。這些新的觀點表明，Lp－PLA2可能是一個危險的因素，導致動脈粥樣硬化斑塊的形成及斷裂。最近研究證實，PPAR受體GW0742可以改善小鼠胰島素抵抗的情況，抑制血管炎癥基因的表達，減少巨噬細胞累積、泡沫細胞的形成，減少動脈粥樣硬化［9］。

C肽是由31個氨基酸組成的直鏈，分子量3020。C肽與胰島素以等克分子量從B細胞分泌到血液中，它不被肝細胞所攝取，主要在腎臟代謝并從腎臟排出體外。C肽無生物活性，也不與細胞膜上的受體結合，且不被降解，其半衰期為胰島素的3～4倍。胰島素抵抗的患者中，C肽的值明顯增高。C肽可促進淋巴細胞核單核細胞CD4淋巴細胞誘導血管平滑肌細胞增殖，從而導致動脈粥樣硬化［14］。在2型糖尿病患者的動脈粥樣硬化斑塊中發現有C－肽沉積，可能C肽通過介導在P－I3的下游趨化因子激活位點，促進THP1細胞增加CD36的表達，影響清道夫受體對巨噬細胞的作用，導致氧化型低密度脂蛋白沉積在單核細胞及淋巴細胞，并遷移到血管壁。同時趨化因子可促進單核細胞及巨噬細胞成為泡沫細胞。C肽抑制P－I3和MAPK通路可促進血管平滑肌增生。促進血管平滑肌細胞的增殖，釋放生長因子，激活血小板及炎癥細胞分泌刺激性物質可促進動脈粥樣硬化。C肽可抑制血小板衍生生長因子（PDGF）受體的表達及減少P42／P44MAP的磷酸化，促進微血管血栓的形成。

脂聯素（adiponectin）是脂肪細胞分泌的一種內源性生物活性多肽或蛋白質，是一種胰島素增敏激素，與胰島素敏感性有關，能改善的胰島素抵抗和動脈粥樣硬化。脂聯素可抑制巨噬細胞源泡沫細胞的形成及清道夫受體的表達；還可抑制炎癥；抑制內皮細胞間粘附分子、血管粘附分子、E選擇素及血管平滑肌增殖。胰島素抵抗越明顯，脂聯素水平越低，刺激血管內皮細胞產生一氧化氮越低，非對稱二甲基精氨酸在體內的累積越多，動脈粥樣硬化越明顯［10］。巨噬細胞與脂聯素基因敲除可減少氧化型低密度脂蛋白的吸收，增加高密度脂蛋白［15］。脂聯素減少，可以調節THP－1巨噬細胞中脂質代謝，使脂肪細胞堆積在巨噬細胞形成泡沫細胞。脂聯素可能通過抑制NF－κB的信號通路調節內皮細胞的功能，當胰島素抵抗時，脂聯素濃度減少，內皮功能損傷，NF－κB通路受到影響，促進動脈動脈粥樣硬化。經PDGF或肝磷脂結合表皮生長因子誘導的血管平滑肌增殖在血管疾病中起重要作用，而脂聯素的生理濃度對由PDGF－BB誘導的血管平滑肌的增殖和遷移有重要的抑制效應。當胰島素抵抗，脂聯素減少時，該作用受到抑制，引起動脈粥樣硬化。

動脈粥樣硬化是許多心腦血管疾病的病變基礎［16］，胰島素抵抗通過影響體內C肽及脂聯素的水平，導致脂質代謝紊亂及炎癥反應的發生，引起動脈粥樣硬化。因此，應當重視胰島素抵抗，積極的預防及改善胰島素抵抗，以完善心腦血管疾病的一級、二級預防，使更多患者獲益。