前言：本站為你精心整理了幽門螺桿菌論文：Hp致胃癌相關要素研究范文，希望能為你的創作提供參考價值，我們的客服老師可以幫助你提供個性化的參考范文，歡迎咨詢。

本文作者：錢縉房靜遠作者單位：上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科

宿主遺傳因素

機體感染hp后，因細胞因子的表達和免疫反應而導致胃的慢性炎性反應，致使胃酸分泌減少。這種胃酸減少的環境有助于其他細菌在胃內繁殖，導致長期的炎性反應和氧化應激反應。這些細菌可使機體產生與感染Hp相似的反應，從而使癌前病變進一步加重。正因如此，胃癌發生的后期階段可缺乏Hp感染，胃癌組織中也常常檢測不出Hp。白細胞介素（interleukin，IL）1β與胃炎性反應和胃酸分泌減少均相關。在Hp感染患者的胃黏膜內，可檢測到IL-1β分泌增加。IL-1基因家族包括IL-1B和IL-1RN（編碼天然的IL-1β受體拮抗劑）。IL-1B基因轉錄起始端存在-511、-31和＋3945的C/T多態性，這些多態性導致IL-1β的分泌增加或減少。IL-1RN基因內含子2區存在一個可變的串聯重復區，據此形成5種不同的等位基因。El-Omar等[9]首先證明，在Hp感染者中，IL-1β高表達的基因型較低表達基因型更有可能發生胃酸減少、胃黏膜萎縮甚至遠端胃腺癌。不過，在非Hp感染人群中卻未見此現象，這種差別提示宿主和環境的相互作用以及炎性反應在胃癌發生中具有重要作用。近年來，IL-1β的研究不斷增多，3項薈萃分析的結果顯示，攜帶IL-1B-511T或IL-1RN*2等位基因與胃癌發生率增加有關，且在腸型胃癌和非賁門癌中這種關聯更強。必須指出的是，這種關聯性僅存在于高加索人中，在亞洲人和西班牙人中則無此種顯著的關聯性[10-12]。攜帶這些等位基因的胃癌患者更易發生胃癌與體內IL-1β水平相對較高和胃酸抑制加重密切相關。胃癌癌前病變的薈萃分析則指出，IL-1RN*2與胃癌癌前病變的發生密切相關，提示了其在胃癌早期發生中的作用[13]。Takashima等[14]的動物實驗也支持上述結論，蒙古沙鼠感染Hp6～12周時，胃黏膜IL-1β水平升高伴胃酸分泌減少，給予重組IL-1β受體拮抗劑可使胃酸分泌恢復正常，提示IL-1β是胃黏膜炎性反應時胃酸分泌的重要調節物質。其后的一個關鍵證據是在IL-1β轉基因小鼠模型中模擬人體中胃腺癌發生的多步驟過程，即從胃酸減少發展至胃炎、萎縮性胃炎、腸化生、不典型增生直至胃腺癌[15]，這種演變過程即使是在無Hp感染時仍可發生，而一旦引入Hp則會加速上述一系列的變化。體內高表達IL-1β的基因型較低表達的基因型，在Hp感染人體胃組織時，其IL-1β水平也更高，且IL-1β水平升高與胃炎性反應和胃黏膜萎縮嚴重度密切相關[16]。然而，也有薈萃分析認為，IL-1RN和IL-1B的基因多樣性與胃癌發生之間不存在統計學意義的關聯[17]。仔細對比多份原始研究的資料，發現其結果也互不一致。有學者推測這種差別可能源于種族、Hp感染狀態、胃癌發生的解剖學位置、組織學類型和研究方法等因素對宿主基因多態性與胃癌風險之間關聯所造成的影響，因此建議今后應對這些因素進行分層分析，同時提高研究的質量[18]。值得一提的是，中國人群攜帶IL-1B-31CC/CT、IL-1B-511TT/CT或IL-1RN2L基因型者的胃癌風險有所增加，且在感染Hp時，該風險進一步增加[19,20]。

此外，腫瘤壞死因子α、IL-6、IL-8、IL-10、Toll樣受體4、環氧合酶2、谷胱甘肽S轉移酶、甘露糖結合凝集素和人類白細胞抗原基因多態性均與胃癌、胃淋巴瘤和胃癌前病變相關。隨著宿主細胞因子基因多態位點的增加，胃癌風險也增加，當這些基因多態位點為3～4個時，胃癌風險可增加至原先的27倍。

宿主遺傳易感性和Hp毒力因子之間的相互作用可大幅增加胃癌風險。Figueiredo等[21]報道，攜帶IL-1B-511T等位基因的個體感染含有vacAs1毒力等位基因的Hp菌株后，胃癌發生的比值比可達87[21]。Chiurillo等[22]報道，攜帶一些特定的基因型（如IL-1B＋3954C等位基因或是IL-1B-511T/-31C/＋3954C的單倍體型）有助于CagA、CagE和CagT均為陽性的Hp菌株的定植，且宿主因素與毒力因子協同作用可引發胃癌前病變[22]。

環境因素

在病原體的伴隨下，遺傳因素可引發胃黏膜的萎縮，但從胃黏膜萎縮至癌變還需有飲食等環境因素的參與。環境因素影響胃癌發生的一個例子是，從胃癌高發地遷徙至低發地的人群，其第2代的胃癌發生率有所下降。營養物質和吸煙很可能是最重要的環境因素。臨床研究不僅證實高鹽飲食是增加胃癌及其癌前病變風險的獨立因素，還表明高鹽飲食與Hp可能協同參與了致胃癌作用[23]。動物實驗也表明，高鹽飲食與Hp感染可能協同引發胃癌及其癌前病變，高鹽飲食較低鹽飲食可明顯增強Hp感染的沙鼠胃黏膜的炎性反應和細胞增殖程度，且接受高鹽飲食的沙鼠體內的IL-1β等一些促炎因子的水平也相對較高。關于高鹽飲食導致Hp致胃癌風險增加的機制，除了鹽可直接破壞胃癌上皮細胞或使細胞因子水平增加以外，有學者還發現鹽可能會改變Hp部分毒力因子的表達，從而影響Hp感染的臨床結局[24]。此外，蔬菜和水果中的抗氧化劑可能具有預防Hp致胃癌的作用，但目前的研究結果尚不一致。

一項隨機對照試驗表明，胃癌高危人群在接受Hp根除治療的同時，日常補充維生素C與β-胡蘿卜素，在6年內可以促進癌前病變的衰退[25]，此后再隨訪6年并停止補充維生素C與β-胡蘿卜素，此種保護作用即消失[26]。因此推測，日常多攝入維生素C和β-胡蘿卜素以及多進食蔬菜可降低Hp的致癌風險。另有研究證實，Hp感染可以減少維生素C的生物利用度并降低其在血液和胃液中的水平，同時增加胃腔中活性氧的濃度。鑒于蔬菜和水果中富含抗氧化劑，這一結果提示，Hp相關胃癌的發生與氧化應激和慢性炎性反應的關系密切。然而，與上述研究結果相矛盾的是，一項由歐洲多個國家參與的大樣本前瞻性臨床試驗卻發現，日常補充維生素C并不能降低胃癌的發生風險[27]。此外，Liu等[28]的研究發現，感染Hp和攝入亞硝胺這2種因素單獨作用，只能引起胃炎而非胃癌，但若2種因素共同作用，則可能引發胃癌，由此提示這2種因素之間存在協同作用。

一項薈萃分析的結果顯示，吸煙是胃癌的重要危險因素[29]。煙霧中的自由基可引發人體的氧化損傷。吸煙者血液內的自由基清除劑如維生素C和β-胡蘿卜素均減少，而Hp也有減少血液中維生素C的作用。病例對照試驗顯示，吸煙與CagA陽性的Hp菌株在胃癌的發生中可能發揮著協同作用[30]。還有一些學者認為，吸煙和感染雖然都是胃癌的獨立危險因素，但2者在致癌方面卻無協同作用[31]。Hp相關胃癌的發展經歷了3個階段，即Hp感染、胃黏膜萎縮和胃癌。Hishida等[32]開展的病例對照試驗分別研究了吸煙對這3個階段的影響，以進一步揭示吸煙和Hp與胃癌之間的關系，結果顯示吸煙僅在最后由胃黏膜萎縮發展為胃癌的階段中發揮明顯的促進效應，而對Hp感染和胃黏膜萎縮無明顯影響。因此，要闡明吸煙在Hp致癌中的確切作用，還應開展大規模的前瞻性臨床研究。