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百年來研究家們從不同角度，應(yīng)用各種研究手段對原發(fā)性肝癌所進行的研究已取得可喜的成績。然而迄今為止原發(fā)性肝癌、主要是肝細胞癌(HCC)，仍然是在世界范圍內(nèi)，特別是亞非地區(qū)威脅人類健康的大敵之一，而且其發(fā)病率在我國及全球范圍內(nèi)仍呈上升趨勢，不容忽視。故當前早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療依舊是肝癌的防治關(guān)鍵。

一、尋找肝細胞癌的最早可測的生物學(xué)標志

依據(jù)細胞學(xué)標準，在肝的癌變中發(fā)現(xiàn)亮細胞、嗜酸性細胞、中間細胞、嗜堿性細胞及混合細胞灶，這些細胞群雖具有明顯的形態(tài)學(xué)標志，但并不是顯示腫瘤性生長的特征。因此，從組織學(xué)水平可將其視為表型上有改變而尚不具備腫瘤特征的細胞群。然而這種細胞群較之周圍肝實質(zhì)細胞卻具有更高的，發(fā)展為良性或惡性肝腫瘤的危險性。對這些肝細胞群的酶細胞化學(xué)研究證明：肝腺瘤主要由亮細胞或混合細胞組成。這類細胞胞漿內(nèi)有大量糖原儲存，細胞葡萄糖-6-磷酸酶和糖原磷酸化酶活性均降低，而葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性卻明顯增高。此類細胞進一步發(fā)展為嗜堿性細胞，胞漿內(nèi)糖原消失。這些觀察提示，糖原儲存于肝細胞具有高的癌變傾向。

實驗研究結(jié)果與人類HCC的發(fā)生過程在許多方面是一致的。并特別注意到糖原在肝細胞中的堆積與HCC發(fā)生的關(guān)系。在許多肝細胞腺瘤、結(jié)節(jié)性肝細胞增生灶及肝細胞腺樣增生灶內(nèi)的肝細胞，均主要為富于糖原的亮細胞和毛玻璃樣細胞。特別有意義的是，先天性肝糖原(主要為Ⅰ型糖原)儲存性疾病患者，如能存活至青春期后，則通過CT、活組織檢查及尸檢多可發(fā)現(xiàn)肝腫瘤(腺瘤或癌)，從而表明先天性糖原代謝異常具有特別高的肝腫瘤發(fā)病的危險性，這在實驗性或人體肝癌的研究中仍具有普遍性和重要意義。

二、肝癌發(fā)生中“反祖”現(xiàn)象的啟示

任何細胞癌變的早期都會出現(xiàn)細胞分化能力的喪失，細胞形態(tài)及功能停留在幼稚細胞階段，對人體及實驗動物HCC細胞DNA含量倍體水平的分析也證實了這一點。正常大鼠肝臟4倍體(4C)肝細胞群體占69.6%，2C肝細胞群體為23.5%，這與人體肝細胞DNA倍體是一致的。但新生大鼠肝臟幾乎全為2C肝細胞群。隨鼠齡增長和肝臟發(fā)育，以4C為主的多倍體肝細胞迅速增多，并最后取代2C肝細胞群而形成成年大鼠肝臟的主要細胞群體。在誘癌過程中，無論致癌劑的種類或誘癌方式有何不同，均遵循如下規(guī)律：早期出現(xiàn)并呈持續(xù)性2C肝細胞群體的“反祖”性增生，隨病變發(fā)展，2C肝細胞群體增生加重，并最終取代4C肝細胞群，而成優(yōu)勢群體。肝癌形成后癌細胞則以非整倍體細胞群占主導(dǎo)地位。實驗研究的結(jié)果與人體肝癌發(fā)展十分近似。對人體肝癌DNA含量的研究表明，當腫瘤直徑＜3cm時，細胞主要為二倍體，當其直徑＞3cm時，DNA含量則以異倍體為主。因此認為，這段時間可能是肝細胞生物學(xué)特性發(fā)生明顯改變的重要時期。人和動物實驗也證實，肝細胞DNA含量2C增殖是肝癌前病變的一個重要生物學(xué)標志。但動物肝內(nèi)2C的增殖出現(xiàn)于誘癌早期階段，比人體所測2C細胞的出現(xiàn)為早，這可能是由于對人體肝癌變早期難以進行DNA普查的緣故。。

肝癌患者血清中多有甲胎蛋白(AFP)的異常出現(xiàn)，這一“反祖”現(xiàn)象被用作檢測肝癌的指標之一。

三、癌基因表達與肝癌發(fā)生

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，肝癌的研究已由組織、細胞水平發(fā)展到分子水平，由細胞病理學(xué)進入分子病理學(xué)領(lǐng)域。大量研究表明，HCC發(fā)生過程中，有多種癌基因的異常表達，并可能涉及肝細胞中多達10余種DNA序列的分子或基因改變。深入了解HCC發(fā)生過程中各種癌基因改變狀況和出現(xiàn)規(guī)律及其相互聯(lián)系，對闡明HCC發(fā)生機制是十分必要的。

研究表明，c-myc、N-ras、H-ras等癌基因在HCC發(fā)生的早期階段已有異常表達，其協(xié)同作用是HCC啟動的重要分子事件，其中H-ras的異常表現(xiàn)出現(xiàn)較晚，而在肝癌形成的促進階段起重要作用。肝癌病變進一步發(fā)展，N-ras表達轉(zhuǎn)陰，此時細胞形態(tài)已具惡性轉(zhuǎn)化特征，因此認為，N-ras表達消退的現(xiàn)象，可視為判斷細胞惡性轉(zhuǎn)化或癌前病變的指標［1］。

野生型p53基因是一種隱性腫瘤抑制基因，它的失活是大多數(shù)人類腫瘤中最常見的遺傳學(xué)改變。野生型p53缺失或突變可大大增強對腫瘤的易感性。原發(fā)性HCC細胞中p53基因突變已為多位學(xué)者的工作所證實［2］，但所報道的突變率從10%～60%不等，這可能與所用檢測方法的敏感性不同有關(guān)。聚合酶鏈反應(yīng)-單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析(PCR-SSCP)法檢測基因突變的靈敏度和準確性均較高，對基因突變的檢出率可高達90%以上。

MDM2也被證實與人體HCC的發(fā)生有密切關(guān)系，是致瘤性很強的基因，其低水平的表達也表明細胞成瘤性增強。p53基因與MDM2間存在一定關(guān)系。p53基因的缺失或突變可引起p53蛋白功能喪失，也可通過與多種其他蛋白包括MDM2蛋白相結(jié)合而使其失去抑癌功能。MDM2過度表達還可使惡性腫瘤細胞逃脫p53對細胞生長的控制作用，此時即便無p53突變和功能喪失，也是如此［3］。

肝的癌變過程是多基因協(xié)同作用的結(jié)果，是各種癌基因乃至包括多種細胞因子在內(nèi)的一種網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的復(fù)雜過程。深入掌握各基因在HCC發(fā)生中的確切作用，理順復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)因子間的相互作用關(guān)系，抓準關(guān)鍵所在，對未來開展肝癌的基因治療將會有重要意義。

四、肝癌轉(zhuǎn)移的分子學(xué)基礎(chǔ)

轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最重要的生物學(xué)行為。資料表明，80%以上惡性腫瘤患者的死因為腫瘤轉(zhuǎn)移。

nm23是一種抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的基因，它的表達與腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能及預(yù)后有關(guān)。在未轉(zhuǎn)移肝癌中，nm23陽性表達率明顯高于已有轉(zhuǎn)移者，提示nm23表達降低能促進肝癌細胞的轉(zhuǎn)移［4］。

肝癌細胞的轉(zhuǎn)移潛能還與鈣離子依賴性粘附分子功能喪失有關(guān)。肝細胞粘附分子(L-CAM)介導(dǎo)的癌細胞間連接的減少，是肝癌細胞轉(zhuǎn)移的前提。

細胞間粘附分子-1(ICAM-1)基因在人肝癌細胞中的過度表達是肝癌轉(zhuǎn)移過程中的又一重要分子水平改變，ICAM-1作為宿主T淋巴細胞膜上的整合蛋白淋巴細胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1)的配體，參與白細胞粘附過程。肝癌細胞通過ICAM-1與淋巴細胞接觸，不但可減少癌細胞間的同種粘附作用，還可增加肝癌細胞與腫瘤浸潤淋巴細胞的粘附，使癌細胞得以由原發(fā)灶向遠處擴散。

肝癌轉(zhuǎn)移涉及的范圍較廣，重要的是，如何力求將癌細胞阻遏在轉(zhuǎn)移的萌發(fā)階段。

五、展望

腫瘤研究的根本目的在于防治，其關(guān)鍵則在于闡明肝癌的發(fā)病機制，從而尋找和捕捉高度敏感的肝癌特異性標志物，建立最早而又可靠的診斷肝癌的方法。為早期治療提供前提乃當務(wù)之急。

就研究途徑而言，經(jīng)典及現(xiàn)代形態(tài)學(xué)方法與分子水平的方法相結(jié)合，以及實驗與臨床相結(jié)合乃必由之路。目前可供參考的方法如應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)及Southern印跡法測定循環(huán)血中的肝細胞特異白蛋白及AFPmRNAPCR產(chǎn)物來判斷循環(huán)血中有無HCC細胞存在，并預(yù)示是否已形成肝癌轉(zhuǎn)移，不失為一個較好的方法［5］。

又如，基于惡性疾病相關(guān)性DNA結(jié)合蛋白2(MAD2)在HCC患者血漿中的平均濃度顯著高于正常及慢性肝病患者，因而提示HCC患者血漿MAD2含量的檢測對臨床可能具一定意義［6］。

此外，用新的凝集素親和電泳及抗體親和印跡法對HCC患者與良性肝病患者血中巖藻糖基化AFP作比較檢測的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HCC患者AFP巖藻糖基化指數(shù)(lucosylationindex)顯著高于良性肝病患者(P＜0.0001)，因而巖藻糖基化AFP的測定亦可用于兩者的鑒別診斷及肝癌的早期診斷［7］等等。

總之，原發(fā)性肝癌的極早期發(fā)現(xiàn)和診斷，仍是當前和今后一段時間內(nèi)困擾其防治的關(guān)鍵問題，人們期待著肝癌病理研究為解決這一問題作出貢獻。

參考文獻

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2BardeesyN,BeckwithB,PelletierJ.Clonalexpansionandattenuatedapoptosisinwilms′tumoersareassociatedwithp53genemutations.CancerRes,1995,55：215-219.

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4黃蓓，武忠弼，阮幼冰.人肝癌nm23的表達及其與轉(zhuǎn)移的關(guān)系.臨床與實驗病理學(xué)雜志，1997，13：25-26.

5WongIH-N,LeungT,HoS,etal.Semiquantificationofcirculatinghepatocellularcarcinomacellsbyreversetranscriptasepolymerasechainreaction.BrJCancer,1997,76：628-633.

6趙景民，翟為溶，張月娥，等.肝細胞癌整合蛋白α5β1纖維連接蛋白及其降解片段的表達.中華病理學(xué)雜志，1997，26：65-69.

7ZaninottoM,UjkaF,LachinM,etal.Lectin-affinityelectrophoresisforthedetectionofAFPmicroheterogeneitiesinpatientswithhepatocellularcarcinoma.AnticancerRes,1996,16：305-30.