防御素在口腔醫學中的研究
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抗菌肽（antimicrobialpeptides）廣泛存在于生物物種中，具有較強的抗菌、抗病毒、抗腫瘤活性及免疫學活性，在先天免疫系統中起著至關重要的作用。防御素（defensins）是近年來備受關注的一組內源性抗菌肽，其中，人類β-防御素（HBD）具有誘導表達特性，在口腔醫學領域中具有重要作用[1]，現對其在口腔醫學領域中的研究進展綜述如下。
1防御素與口腔致病菌
口腔是一個與外界有著密切聯系的環境，長期接受著各種外界刺激。口腔中的上皮組織長期暴露在各種微生物相互制約又相互依存的復雜環境中，卻很少發生感染，口內環境保持著相對平衡協調的狀態，口腔的天然免疫調控機制——防御素可能起到了至關重要的作用。Ouhara等[2]發現HBD-1，2，3牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌、伴放線放線桿菌和具核梭桿菌均具有抗菌活性。HBD-3在低于或等于生理鹽水濃度時對埃希氏菌、金黃色葡萄球菌及伴放線桿菌均有抗菌活性。值得注意的是，過去認為防御素不易產生耐藥性，但隨著相關研究的日益深入，Shelburne[3]用不同濃度的防御素處理牙齦卟啉單胞菌，結果產生了一定程度的耐藥性；HBD-2對牙齦卟啉單胞菌的最低抑菌濃度為1~10μg/mL，若先將低濃度HBD-2（1μg/mL）作用于牙齦卟啉單胞菌，然后放入濃度較高的HBD-2環境中，最低抑菌濃度可升高100倍，說明牙齦卟啉單胞菌的耐受性可被低濃度HBD-2誘導，致病菌在口腔持續存在可能會受到防御素抗性影響，對先天性免疫產生耐受，細菌對防御素的耐受程度受細菌種類和防御素濃度的影響。
2防御素與牙周病
牙周炎是由于菌斑微生物長期定殖于齦溝內，對宿主產生持久性的刺激，造成結合上皮向根尖遷移所致，菌斑微生物是牙周病的始動因子。研究表明[4]：HBD-1，2，3在游離齦有著廣泛的分布，在溝內上皮較少分布，幾乎不表達于結合上皮；其分布集中在上皮棘層細胞，提示防御素分布在牙齦上皮表層，直接與病原微生物接觸發揮抗菌作用，成為機體天然防御系統的重要組成部分。Dunsche等[5]對炎癥牙齦及健康牙齦組織中HBD-1，2，3mRNA的表達情況進行檢測，結果健康牙齦組織中廣泛存在HBDmRNA。牙周炎癥類型不同，HBD的表達亦有差別，侵襲性牙周炎HBD-2表達最高，慢性牙周炎HBD-1表達最高，說明牙周炎的發生發展與防御素有關[6]。
3防御素與口腔黏膜病
口腔是一個與外界聯系密切的環境，長期接受著各種外界刺激，口腔黏膜長期暴露于各種微生物相互制約又共存的復雜環境中。研究表明：防御素家族作為機體天然免疫的重要組成部分，廣泛參與口腔潰瘍、扁平苔蘚、白斑以及口腔念珠菌病等口腔黏膜疾病的發生發展及其痊愈過程。hBD-1呈固有性表達，hBD-2呈誘導性表達，說明口咽部黏膜上皮通過分泌HBD，對外來病原菌進行殺滅，在炎性反應早期發揮天然防御作用[7]。HBD-2在白斑和扁平苔蘚病變增生區域的角化層和顆粒層呈強陽性表達[8]；在念珠菌源性白斑中，菌絲周圍則呈現陰性或弱陽性表達，角化層和顆粒層HBD-2呈強陽性表達，提示HBD-2具有滅活白色念珠菌的作用[9]。
4防御素與口腔腫瘤
防御素在調節腫瘤的生長和轉移中，通過抑制腫瘤基因、操縱口腔腫瘤微環境或直接產生細胞毒性，而對腫瘤的發生發展產生影響。在刺激性纖維瘤、口腔白斑、口腔鱗癌中，hBD-lmRNA表達量低于健康牙齦；hBD-2mRNA表達量在刺激性纖維瘤中增高，而在白斑與口腔鱗癌中均降低；hBD-3mRNA在口腔白斑、口腔鱗癌、刺激性纖維瘤中均表達增高，說明hBD在口腔鱗癌的形成過程中發揮著重要的作用[10]。與正常上皮相比，hBD-l、2在口腔鱗癌細胞系中表達的缺失或降低，或許致使其更易發生細菌感染[11]。hBD-2通過αvβ3結合蛋白受體，能夠獨立誘導內皮細胞遷移，通過獨立的細胞內皮生長因子調節血管生成過程，在增強腫瘤血管再生和調控腫瘤的轉移方面起到重要作用[12]。口腔多形性腺瘤細胞中hBD-1的表達集中于細胞核，而良性口腔涎腺腫瘤細胞中的hBD-1則主要分布于細胞質，提示在口腔腫瘤狀態下hBD-1可能長期在細胞核中集聚并下調其自身啟動，可能扮演了腫瘤抑制基因的角色，在口腔腫瘤的形成過程中起到了至關重要的作用[13]。隨著防御素研究的不斷深入，其廣譜的抗微生物及免疫生物學活性也日益被發現，其在口腔醫學領域內的巨大應用潛力也得到了廣泛重視。今后的研究將更加關注以下兩方面，一方面為開發新的天然藥物提供分子骨架和模板，為臨床耐藥菌群的抗微生物治療提供新手段，另一方面探索能否利用現有天然藥物誘導防御素表達調控機體天然免疫來解決防御素合成難度較大的難題。
作者：于堂 王凱 單位：遵義醫學院
