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本文作者：謝菡1陸麗娟2作者單位：1.中國藥科大學2.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院鎮痛科

普瑞巴林在體內幾乎不代謝，約98％的藥物以原型（代謝產物＜2％）經腎臟排泄，模型擬合結果顯示，單次給藥劑量在75～300mg時，血藥濃度呈線性增加，體內代謝過程符合二室模型，個體間普瑞巴林的藥代動力學變異性較小（＜20％）［3］。由于這些藥物代謝動力學方面的優勢，在多項神經病理性疼痛的治療指南中，都將普瑞巴林列入一線用藥。

普瑞巴林是神經遞質GABA的類似物，但其并不通過GABA受體發揮藥理作用。普瑞巴林治療神經病理性疼痛的作用機制尚不明確，動物實驗結果表明，普瑞巴林能夠抑制中樞神經系統電壓依賴性鈣通道的一種亞基α2－δ蛋白，減少鈣離子內流，通過減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素、P物質等興奮性神經遞質的釋放，抑制神經元過度興奮，從而減輕神經性疼痛和痛覺超敏癥狀［1］。

普瑞巴林不通過肝臟代謝，對CYP450酶系影響較小，多項研究表明［4］，普瑞巴林不會影響卡馬西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、托吡酯和丙戊酸鹽的代謝和血藥濃度。普瑞巴林主要通過腎臟排泄，所以能降低腎小球濾過率的藥物，如非甾體抗炎藥、氨基糖苷類藥物和環孢素等可減少普瑞巴林的清除，在需要與這些藥物聯用時，要考慮調整藥物劑量。

普瑞巴林的基礎研究

普瑞巴林對癲癇有良好的治療作用，各類動物癲癇發作模型研究表明，普瑞巴林能明顯阻止癲癇發作，其產生活性作用的劑量比加巴噴丁低3～10倍［2］。研究發現［5］，普瑞巴林能減少大鼠夾趾尖刺激的感覺和運動脊髓反射，減少糖尿病、外圍神經損傷或化學治療神經性動物疼痛模型的相關行為，抑制或減少脊椎給予刺激物引起的疼痛相關的行為。

動物實驗研究發現，普瑞巴林在與阿片類藥物合用可能有優勢。有動物實驗發現［6］：嗎啡在治療慢性炎性疼痛的過程中可發生急性耐受，在給予嗎啡的同時使用普瑞巴林可抑制急性阿片耐受。

普瑞巴林的臨床應用

普瑞巴林主要用于治療帶狀皰疹神經痛、糖尿病周圍神經病變、復雜區域性疼痛綜合征、三叉神經痛和纖維肌痛綜合征等神經病理性疼痛的治療。

1.治療帶狀皰疹神經痛

帶狀皰疹神經痛表現為局部陣發性或持續性的灼痛、刺痛、跳痛、刀割痛，嚴重者影響睡眠和生活質量。帶狀皰疹發病率為人群的1．4‰～4．8‰之間，約有20％的患者遺留有神經痛。50歲以上老年人是帶狀皰疹神經痛的主要人群，約占受累人數的75％左右。在一項為期13周的臨床試驗中［7］，研究者對比了不同劑量的普瑞巴林對帶狀皰疹神經痛的治療效果，其結果顯示：與安慰藥相比，普瑞巴林有明顯的鎮痛作用，且療效呈劑量依賴性，同時不良反應發生率低，患者耐受性良好。Dworkin等［8］進行的一項隨機、雙盲、安慰藥對照臨床試驗中也證明了普瑞巴林對帶狀皰疹神經痛具有鎮痛作用且鎮痛療效呈劑量依賴性。對加巴噴丁≥1200mg／d治療無效的帶狀皰疹后神經痛患者，普瑞巴林顯示同樣有效，而且能改善患者生活質量。

2.治療糖尿病性神經痛

糖尿病性神經痛是糖尿病最常見的并發癥之一，可發生在軀體任何神經，糖尿病性神經痛的癥狀特征為自發性、頑固性劇痛，彌散而持續，可長達數周至數月，也可發作性加劇。普瑞巴林是美國FDA正式批準的治療糖尿病外周神經痛的藥物。Richter等［9］研究了普瑞巴林對糖尿病性外周神經痛的療效，結果表明，與安慰藥相比，普瑞巴林能明顯減輕患者的疼痛癥狀，同時能明顯改善患者的情緒狀況和睡眠質量，提高患者生活質量。

3.治療復雜性區域疼痛綜合征

對實驗動物腹膜內或鞘內注射普瑞巴林，觀察普瑞巴林對復雜性區域疼痛綜合征的療效，結果顯示：腹膜內注射普瑞巴林對交感神經維持性疼痛（SMP）和交感神經無關性疼痛（SIP）的觸誘發痛和痛覺超敏都有減輕作用，且與劑量相關，但僅對SMP的冷觸誘發痛有效；普瑞巴林鞘內注射時，對SMP和SIP兩類疼痛的機械觸誘發痛、冷觸誘發痛和痛覺過敏均有改善［10］。

4.治療三叉神經痛

Obermann等［11］進行的一項前瞻性臨床研究評估了普瑞巴林對三叉神經痛的治療作用。對三叉神經痛患者給予普瑞巴林150～600mg／d進行治療，觀察用藥8周后患者的疼痛改善情況和1年后的遠期療效，結果顯示，用藥8周后，74％患者疼痛好轉，普瑞巴林平均使用劑量為269．8mg／d。

5.治療中樞性神經痛

在Siddall等［12］進行的一項為期12周臨床研究中，將137例脊髓損傷后中樞神經痛患者隨機分組，治療組在原有用藥方案的基礎上，加服150mg至600mg普瑞巴林，對照組加服安慰藥，結果顯示，治療組的VAS評分（4．62）明顯低于對照組（6．27，P＜0．001），治療組患者的全身狀況、睡眠質量和焦慮癥狀均有明顯改善。

6.治療神經病理性疼痛伴隨癥狀

神經病理性疼痛患者疼痛持續時間長，用藥時間長，很多患者會出現焦慮、抑郁等癥狀。已有多項臨床研究證明了不同劑量普瑞巴林對疼痛患者伴發焦慮、抑郁等癥狀具有治療作用。在一項雙盲、安慰藥對照的臨床試驗中［13］，研究者評估了276例廣泛性焦慮障礙患者分別接受普瑞巴林300mg／d或600mg／d、勞拉西泮6mg／d和安慰藥治療后的Hamilton焦慮評分（HA－MA評分）改善情況。結果發現，給藥1周后，普瑞巴林組的HAMA評分明顯下降，與勞拉西泮組比較差異無明顯統計學意義，與安慰藥比較差異有統計學意義。以上研究結果表明，普瑞巴林在300～600mg／d的劑量下，抗焦慮作用與傳統的地西泮、勞拉西泮等藥物效果相當，而且不良反應較少，對慢性神經病理性疼痛伴隨的焦慮、抑郁等癥狀有明顯的改善作用。

普瑞巴林的用法、用量和不良反應

1.用法用量

普瑞巴林口服給藥后吸收迅速。Freyn－hagen等［14］研究了普瑞巴林恒定劑量（300mg／d）或漸增劑量（150、300、450和600mg／d）給藥方式對鎮痛效果的影響。結果顯示，恒定劑量組將VAS疼痛評分降低1、2、3分所需要的時間分別為1、13、3d，而從低劑量逐漸加量的方式給藥，降低以上分值所需的時間分別為6、17、30d。Rickels等［15］研究了普瑞巴林在腎功能不全患者中的藥代動力學特征，與肌酐清除率成正比。試驗給出了對腎功能不全患者使用該藥物時的劑量調整方案，當患者肌酐清除率＜60ml／min時，則需調整用藥劑量：即當肌酐清除率減少50％，普瑞巴林的日劑量即相應減小50％。

2.不良反應

普瑞巴林最常見的不良反應為輕到中度的頭暈（5．8％）、嗜睡（2．9％）、共濟失調（2．5％），且呈劑量依賴性。此外還有外周水腫、體重增加、頭痛和口干，但發生率較低。普瑞巴林對認知及心理活動的影響小，極少有中樞性不良反應的報道。對影響患者的口頭或視覺的短期情景記憶及精神狀態也無明顯影響。普瑞巴林用于癲癇輔助治療時，發現5例男性患者出現了勃起機能障礙和陽痿。有患者使用普瑞巴林后，出現眼球垂直及水平活動減慢，身體搖晃，站立不穩。另有1例帶狀皰疹后遺神經痛患者在突然停用普瑞巴林30h后出現嚴重惡心、頭痛、共濟失調并于8d后進一步發展為譫妄。所以在臨床使用該藥物時，需要注意制定嚴格的減停方案。普瑞巴林的不良反應發生機制尚不明確，一般認為與其鈣通道結合調節作用有關。臨床使用時應根據患者的癥狀改善情況和對該藥物的耐受性合理加減用量。

3.結論

普瑞巴林作為神經病理性疼痛藥物已于2010年在我國上市，為臨床治療神經病理性疼痛提供了新的選擇。同時，由于應用該藥物的臨床經驗較少，國內也未見大規模多中心臨床研究報道，所以在使用普瑞巴林過程中要密切關注患者用藥后的療效和相關副作用，并要積極進行疼痛再評估和其他相關指標的檢查，加強患者隨訪。這樣既有利于了患者的安全合理用藥，同時也為該藥物的臨床使用積累寶貴的資料。